转自：国际糖尿病

编者按：随着胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物的研发不断进展，一款降糖更强效、减重作用更突出、同时兼具心血管获益的新型糖尿病治疗药物司美格鲁肽注射周制剂正在进入临床医生的视野。司美格鲁肽注射周制剂为何具备如此强大的降糖减重效果？其药代动力学（PK）和药效学(PD)特征如何？本文将对该药的PK/PD研究进行汇总，分享给读者。文末我们邀请到了司美格鲁肽注射周制剂中国Ⅰ期临床研究主要研究者史爱欣教授对药物的PK数据进行点评，供您参考。

一

司美格鲁肽分子结构

司美格鲁肽是以天然人GLP-1分子为基础，通过替换第8位和第34位氨基酸（丙氨酸→α-氨基丁酸，赖氨酸→精氨酸），同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链（图1）。经过对人GLP-1分子的精巧改造，司美格鲁肽实现了可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解、与白蛋白紧密结合、体内半衰期显著延长，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性的完美结构特征，为发挥降糖减重效应奠定了坚实的基础[1-3]。

图1.司美格鲁肽的分子结构

二

司美格鲁肽注射周制剂的药代动力学特点

01

全球研究

司美格鲁肽注射周制剂在全球Ⅰ期临床研究[4-5]中显示，其在注射后1~3天可达到最大浓度，体内半衰期长达1周（图2），每周一次给药后4~5周后即可达到稳态暴露，皮下给药的绝对生物利用度为89%；其可与血浆白蛋白进行广泛结合(>99%)。司美格鲁肽代谢相关物质约2/3经尿液排泄，约1/3经粪便排泄，约3%以原形经尿液排泄。

图2.司美格鲁肽体内半衰期较长，适合每周一次给药

02

中国研究

在中国人群进行的司美格鲁肽注射周制剂Ⅰ期临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、为期13周的研究，评估了司美格鲁肽在中国健康成年人的药代动力学、安全性及耐受性[6]。

研究设计：共入组了36例受试者，随机分配至司美格鲁肽注射周制剂0.5mg（n=12）组或司美格鲁肽注射周制剂1.0mg（n=12）组，或安慰剂组（n=12）。主要研究终点为司美格鲁肽稳态下的暴露量（采用药-时曲线下面积[AUC0-168h]来表示）。

图3.司美格鲁肽注射周制剂的中国健康成年人Ⅰ期临床研究设计

主要结果：司美格鲁肽稳态暴露量与给药剂量呈比例性增加，药-时曲线见图4。平均暴露量与既往司美格鲁肽的研究类似。司美格鲁肽注射周制剂1.0mg与司美格鲁肽注射周制剂0.5mg的AUC0-168h的比值为1.99（95%CI：1.78~2.23）。两个不同剂量的司美格鲁肽注射周制剂组与安慰剂组中的不良事件发生率相似。最常见的不良事件为胃肠道反应。

图4.给药间隔内的司美格鲁肽平均浓度呈剂量依赖性升高

研究结论：司美格鲁肽注射周制剂在中国健康成年人受试者中的药代动力学特点、安全性和耐受性均与既往在其他人种中的研究结果保持一致。这些数据提示两个剂量的司美格鲁肽注射周制剂0.5mg、1.0mg每周皮下注射一次适用于中国2型糖尿病（T2DM）患者治疗。

03

特殊人群研究

• 肾功能受损：司美格鲁肽注射周制剂药代动力学无显著影响

研究纳入56例18-75岁不同肾功能状态的受试者，给予司美格鲁肽注射周制剂0.5mg 单次皮下注射后检测司美格鲁肽血药浓度变化，校正年龄、性别等因素后，肾功能受损对司美格鲁肽注射周制剂的药代动力学参数无显著影响[7]（图5）。

图5.不同肾功能状态司美格鲁肽注射周制剂药代动力学结果相似

• 肝功能受损：司美格鲁肽注射周制剂药代动力学无显著影响

研究纳入根据Child-Pugh评分评定的不同肝功能状态受试者，给予司美格鲁肽注射周制剂0.5mg单次皮下注射后检测司美格鲁肽血药浓度变化，结果显示，肝功能受损对司美格鲁肽药代动力学参数无显著影响[8]（图6）。